의약화학 저널리뷰

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목차

introduction
chemistry
result and discussion
conclusion

본문내용

몇몇 5-ethyl-6-methyl-4-cycloalkyloxy-pyridine-2(1H)-ones는 합성되어 wild-type 바이러스와 임상적으로 관련 있는 돌연변이 생성을 억제 ․ 저항함으로써, HIV-1의 작용을 억제시켰다. cyclohexyloxy의 3번과 5번 위치에 메틸 치환기를 가지고 있는 세라믹 화합물(10)은 wild-type HIV-1에 대해 강력한 항바이러스 성질을 가지고 있었다. 적도상의 위치에 둘 다 메틸 그룹을 가지고 있는 입체이성질체의 연속적이고 입체선택적인 합성은 최상의 EC50 (50% Effective Concentration)을 갖게 했다. 더욱이 pyridinone 고리의 3번 위치의 조절은 바이러스의 돌연변이에 대한 항바이러스 작용을 더욱 증가시켰다. 3-ethyl (22) 또는 3-isopropyl 그룹(23)을 가지고 있는 화합물들은 wild-type HIV-1에 가장 많이 저항하는 성질을 보였고, 몇몇 임상적으로 관련 있는 돌연변이에 대한 낮은 nanomolar 효과를 보였다.

[Introduction]
역전사효소는 HIV-1의 life cycle에서 중요한 효소이다. 이것은 HIV의 한 가닥의 RNA를 두 가닥의 proviral DNA로 변형시킨다. 역전사효소는 수년간 약물 개발에서 아주 흥미로운 target이었으며 그에 따라 많은 역전사 효소 inhibitor가 개발되었다. AZT( azidothymidine)와 같은 역전사효소 inhibitor는 세포에서 활성화되어 방해 기질과 연쇄 종결자로 작용함으로써, 기능적인 DNA 이중 나선 구조 형성을 방지한다. NNRTIs(Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors)는 구조적으로 다양한 종류의 화합물로 이루어져 있다. 이 화합물들은 polymerase의 활성 부위에서 몇 10Å가량 떨어진 곳에 위치하는, 특정한 입체적인 주머니에 결합함으로써 효소의 활성을 억제시킨다. 현재까지 네 가지 NRTIs(nevirapine, delavirdine, efavirenz, etravirine)가 임상적으로 사용할 수 있도록 승인되었다. 바이러스 단백질 분해 효소 억제제 (e.g., saquinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir, darunavir,...) 또는 fusion 억제제 (e.g., enfuvirtide)나 integrase 억제제 (e.g., raltegravir)와 같은, NRTIs와 다른 항바이러스 약제와 결합한 NNRTIs의 화합은 매우 효과적인 항레트로바이러스 치료법 개발에 기여했다.

참고 자료

Journal of Medical Chemistry
Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 12
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm801438e